Подавление местного воспаления с помощью галектина

Природная биомедицинская инженерия (2023 г.) Процитировать эту статью

6705 Доступов

1 Цитаты

40 Альтметрика

Подробности о метриках

Лечение хронического воспаления системными противовоспалительными препаратами связано с умеренными и тяжелыми побочными эффектами, а эффективность местных препаратов кратковременна. Здесь мы показываем, что воспаление может быть локально подавлено слитым белком иммуносупрессивного фермента индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO) и галектина-3 (Gal3). Gal3 прикрепляет IDO к тканям, ограничивая диффузию IDO-Gal3 от места инъекции. В моделях воспаления, вызванного эндотоксином, псориаза, заболеваний пародонта и остеоартрита на грызунах слитый белок оставался в воспаленных тканях и суставах в течение примерно 1 недели после инъекции, при этом сопровождались уменьшением местного воспаления, прогрессированием заболевания и воспалительной болью у животных. с гомеостатической сохранностью тканей и отсутствием глобальной иммуносупрессии. IDO-Gal3 может служить иммуномодулирующим ферментом для контроля очагового воспаления при других воспалительных состояниях.

Хроническое воспаление, характеризующееся взаимодействием профессиональных иммунных клеток и резидентных клеток ткани, необратимо повреждает ткани организма и является сопутствующим фактором риска для множества заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет и рак1,2. Основной проблемой в лечении хронических воспалительных заболеваний является разработка методов лечения, позволяющих безопасно и целенаправленно устранять воспаление в зависимости от места1. Противовоспалительные препараты, такие как глюкокортикоиды, являются плейотропными, неспецифически воздействуют на многочисленные пути1 и, следовательно, сопровождаются проблемами токсичности, резистентности и широким спектром серьезных побочных эффектов, таких как инфекции и нарушение заживления ран3. Кроме того, системная иммуномодуляция приводит к таким болезненным состояниям, как гипертония, остеопороз, ожирение, катаракта и диабет3. Биологические иммунодепрессанты, действующие посредством блокады цитокинов, истощения клеток или блокады рецепторов клеточной поверхности, обеспечивают улучшенную специфичность и могут эффективно модулировать иммунные ответы, останавливая прогрессирование заболевания у некоторых, но не у всех пациентов4. Однако такое лечение может также повысить восприимчивость к инфекциям и нарушить гомеостаз тканей, что приводит к раку, обострению застойной сердечной недостаточности и неврологическим нарушениям, а также к другим патологиям4. Крайне важно, что каждый из этих методов лечения требует постоянного применения в течение всей жизни, а клинические варианты разрешения хронического воспаления и восстановления гомеостаза тканей еще предстоит разработать5.

Способность направлять клеточный метаболизм для программирования иммунных ответов недавно стала новым направлением терапевтической иммуномодуляции6. Катаболизм незаменимой аминокислоты триптофана (Trp) цитозольным ферментом индоламин-2,3-диоксигеназой 1 (IDO) и полученная в результате продукция метаболитов кинуренина является общим регулятором воспаления в ответ на стерильные и патогенные воспалительные стимулы, действующие как на врожденные, так и на патогенные воспалительные стимулы. и адаптивные иммунные клетки7,8. IDO-катаболизм Trp также является фактором, способствующим развитию толерантности плода во время беременности, предотвращению аутоиммунитета и предотвращению элиминации иммунитета при некоторых формах рака9. Недостаточность Trp через IDO активирует недерепрессируемый 2 сенсора метаболического стресса общего контроля (GCN2) для регуляции цикла иммунных клеток10, в то время как метаболиты кинуренинового пути активируют противовоспалительные программы, такие как связывание кинуренина с арилуглеводородным рецептором (AHR)11. Было продемонстрировано, что экспрессия IDO в иммунных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, подавляет активацию и пролиферацию Т-клеток, одновременно активируя и способствуя фенотипическому поддержанию регуляторных Т-клеток12,13,14. Кроме того, конечный продукт кинуренинового пути, никотинамидадениндинуклеотид (НАД+), регулирует функцию врожденного иммунитета в макрофагах во время старения и воспаления15. В целом, действие IDO служит ключевым механизмом поддержания гомеостаза, подавления аутоиммунитета и остановки избыточного воспаления9,10. На основе этих данных мы предполагали терапевтическую доставку экзогенного IDO в качестве регулятора хронических воспалительных заболеваний.